Là một bản spin-off, lối chơi của Brotherhood of Steel có sự khác biệt khá lớn so với những bản Fallout khác là đi theo hướng tuyến tính, không còn là thế giới mở nữa.[3] Thay vì có thể di chuyển tự do trên toàn thế giới đầy đủ các địa điểm và sự kiện như trong các bản Fallout khác, thì giờ đây người chơi bị giới hạn ở một địa điểm tại một thời điểm nhất định. Các địa điểm đã ghé thăm trước đây không thể tới lui lại được nữa và chỉ có thể khám phá những địa điểm mới bằng cách thúc đẩy câu chuyện. Có tới 50 khu vực riêng biệt có quy mô khác nhau trong Brotherhood of Steel. Brotherhood of Steel sử dụng nhiều cơ chế tương tự như các mục khác trong dòng game Fallout, bao gồm cả hệ thống phân bổ thuộc tính SPECIAL (Strength, Perception, Endurance, Charisma, Intelligence, Agility, Luck). Bảy thuộc tính này được chỉ định giá trị số và chi phối hầu hết các tương tác trong game. Tuy nhiên, không giống như các bản Fallout khác, các giá trị này không thay đổi đối với mỗi nhân vật thay vì có thể tùy chỉnh được. Cũng có những loại kỹ năng tồn tại trong game, nhưng chúng không hành xử giống như các kỹ năng trong mấy bản Fallout khác. Thay vào đó, chúng tương tự như perks. Khi người chơi lên cấp, họ nhận được "điểm kỹ năng" để gia tăng sức mạnh của kỹ năng đó. Một số kỹ năng cũng có những hạn chế về cấp độ. Brotherhood of Steel có tới sáu nhân vật điều khiển được tha hồ cho người chơi lựa chọn bao gồm: Cyrus, Cain, Nadia, Patty, Rhombus và Vault Dweller. Thêm vào chế độ chơi co-op hai người. Ba nhân vật cuối cùng trong danh sách có thể mở khóa sau khi hoàn thành phần chơi chính của những nhân vật đầu tiên. Người chơi sẽ có dịp lại gặp họ trong phần chơi chính và chỉ có thể điều khiển họ sau khi hoàn thành các chương truyện cụ thể trong game.